提要

1.多肽蛋白質類藥物特點、

2.多肽蛋白質類藥物研發技術與方向

3.產品及市場的國際發展趨勢

4.國內多肽蛋白質類藥物的研發現狀，條件，潛在優勢及機遇

5.多肽蛋白質藥物及相關產業發展策略

6.結論與期望 

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1. 多肽蛋白質類藥物特點

1) 基本原料簡單易得

多肽蛋白質類藥物主要以20種天然氨基酸為基本結構單元依序連接而得,代謝物氨基酸為人體生長的基本營養成分,可通過農產品發酵而制備。

2) 藥效高，副作用低, 不蓄積中毒

多肽蛋白質類藥物本身是人體內源性物質或針對生物體內調控因子研發而得，通過參與,介入,促進或抑制人體內或細菌病毒中生理生化過程而發揮作用,副作用低,藥效高,針對性強，不會蓄積于體內而引起中毒。

3) 用途廣泛，品種繁多，新型藥物層出不窮

多肽蛋白質類藥物是目前醫藥研發領域中最活躍, 進展最快的部分，是二十一世紀最有前途的產業之一。將20種基本氨基酸按不同序列相互連接, 可得到品種繁多,可用于治療各種類型疾病的多肽蛋白質類藥物。眾多新型多肽蛋白質類藥物在治療艾滋病，癌癥，肝炎，糖尿病，慢性疼痛效果顯著。

4) 研發過程目標明確,針對性強

借助生命科學領域取得的大量研究成果, 包括對各類疾病發病機理的揭示, 對體內各種酶, 輔酶, 生長代謝調節因子的深入認識, 可以針對性開展多肽蛋白質類藥物的研發。

2. 多肽蛋白質類藥物研發技術與方向

1) 化學合成方法

以化學合成方法研制開發多肽蛋白質類藥物，已成為廣泛采用的有效手段。通過液相合成，固相合成，固/液合成相結合以及片段連接等方式, 已成功研發眾多多肽蛋白質類藥物。

2) 改造生物活性多肽及現有多肽藥物

以生物活性多肽或現有多肽藥物作參照，通過組合篩選，氨基酸序列簡化或替代改造，是研發多肽藥物的有效途徑。

3) 提高活性多肽及現有多肽藥物檔次

通過對內源性多肽或現有多肽藥物進行結構修飾，以克服原有產物的弱點，減少副作用，提高藥效, 是研發多肽蛋白質類新藥的重要渠道。

4) 針對具生物活性的多肽天然產物研發

以生物活性天然多肽,尤其是海洋生物活性多肽為模板, 開展構效關系研究，以提高活性與效價，簡化結構并降低副作用，是研發多肽蛋白質類新藥的重要方向。

5) 生物技術制備多肽蛋白質藥物

采用生物技術制備多肽藥物，是研發新型多肽蛋白質類藥物的重要方法. 生物技術與化學合成方法相結合, 優勢互補, 將可更好提高研發效益。

3. 產品及市場的國際發展趨勢

1) 優勢受到高度關注, 中小型企業積極介入

研發多肽蛋白質類藥物周期短, 成本低, 風險小及效率高的優勢受到高度關注，亦不乏中小型企業積極介入,研發成功的實例。研發一個新型化學藥物的耗時周期平均為 7-10 年，需篩選 5,000-10,000 化合物及類似物, 并耗費巨額資金,承擔巨大風險。與化學藥物相比，由于多肽蛋白質的結構與功能特點, 使研發目標明確, 產生毒性及免疫源性的機率降低，發現并確定新藥序列的周期可縮短到數月至 2 年, 并大大降低投資風險。

達托霉素 (Daptomycin) 是含有13個氨基酸的環狀多肽。國際超大型醫藥企業Lilly 于80年代對達托霉素開展研發但最終放棄。90年代末期,名不見經傳的小型企業Cubist 以所掌握的特殊技術為支撐，對達托霉素展開研發，最終于03年9月成功通過美國食品與藥品管理局 (FDA) 認證并投放市場。達托霉素治療嚴重皮膚及軟組織感染效果顯著，Cubist 除獲得巨大經濟效益外，也因其以小型企業挑戰實力強勁的超大型企業并取得成功而從默默無聞變得引人注目。

2) 市場占有率及銷售額增長迅速

多肽蛋白質類新型藥物層出不窮，品種繁多，在新藥中所占比例不斷增大, 市場占有率及銷售額增長迅速 (表一), 眾多候選新藥正在加緊研制。

自95年以來，約 1/3通過認證的新藥與多肽蛋白質相關; 04年全球有40多個與多肽蛋白質相關的新藥投放市場；270個多肽蛋白質類藥物正在進行臨床試驗400個在開展臨床前期研究； 2003 - 2010年期間，全世界多肽蛋白質類新藥的增長率將達10.5%; 許多多肽蛋白質類新藥治療艾滋病，癌癥，肝炎，糖尿病，慢性疼痛效果顯著。輝瑞全球研發中心資料顯示，03年上市的27種新藥中，有9種為多肽蛋白質類藥物，所占比例為33%。另有1種以氨基酸為原料合成，故與多肽蛋白質相關新藥達37%。

3) 高新技術及新型試劑所創效益倍受關注

高新技術，高效新型試劑等相關產業研發活躍，應用前景及所創效益倍受關注。科研成果付諸實用速度快, 效益高。比如: 化學聯結 (Chemical Ligation) 以短肽片段制備蛋白質; 高效偶聯試劑 (Coupling Reagents) 簡化操作，提高收率; 精確結構多聚物 (FPSP) 用作研發新藥的高效工具。

4) 化學合成多肽蛋白質研究樣品具有廣闊市場

化學合成眾多多肽蛋白質研究樣品以滿足研究機構的不同需要，對于設計研究課題，跟蹤生物體內生理生化過程，驗證取得的研究結果，推動生命科學領域的更快發展起著舉足輕重的作用, 它即是高技術產業，也具有廣闊的市場前景。

表一. 部分多肽蛋白質類藥物，用途及市場銷售額

4. 國內多肽蛋白質類藥物的研發現狀,條件,潛在優勢及機遇

1) 優勢正受到重視

多肽蛋白質類藥物的優勢正受到國內的關注和重視。04年6月, 中科院生物物理研究所成立了蛋白質與多肽藥物實驗室，是國內首家在生物大分子層面從事多肽藥物研究的機構。國家投資的生化工程技術研究中心于96年成立99年驗收，下屬北京，上海，南京及深圳四個分中心，各自以生物技術開展研發工作。其中, 深圳中心目前正利用生物技術開展心鈉肽(含28個氨基酸,國家863項目), 胸腺素 -1(含28個氨基酸),促傷口愈合多肽等藥物的研發。

2) 民營企業工作開展活躍, 效益顯著

北京，上海，天津，深圳，重慶，杭州，廈門，武漢，長沙，成都，海口，珠海等較發達的大中城市都創建了一家或數家多肽化學合成民營企業，主要開展多肽樣品的化學合成及相關產業的營銷并面向國際市場。在當地政府的支持下，均取得了較好業績。其中天津扶素公司研制的抗艾滋病毒多肽藥物西夫韋韋令人矚目。深圳翰宇藥業于99年創辦,至今已研發了生長抑素 (Samatostatin, 含14個氨基酸), 鮭降鈣素 (Salcatonin,含32個氨基酸), 鹽酸高血糖素 (Hydrochlonic Glucagon，含29個氨基酸)，縮宮素 (Oxytocin，含9個氨基酸) 等多肽藥物，有的已做成制劑投放市場，是目前多肽化學合成力量較強的民營企業。

3) 相關產業欣欣向榮, 產品質量及檔次仍待提高

各大中城市的多肽化學合成民營企業，都同時參與營銷保護氨基酸，多肽合成偶聯試劑并面向國際市場。此外, 上海 (9家), 天津 (3家), 深圳 (10家), 江蘇 (12家)，浙江 (6家),四川 (3家)，河北 (3家)，山東(2家)，遼寧 (1家) 還有眾多企業生產經營著與多肽化學合成相關的產品, 包括氨基酸，保護氨基酸, 相關試劑及溶劑。國產氨基酸及保護氨基酸已占有超過50% 的國際市場，但產品質量較差，檔次較低，主要依靠價格進行競爭，尚無規模較大的企業，質量可靠的品牌，也缺乏新型特色產品打入國際市場.

4) 化學合成力量較弱

中科院生物物理研究所蛋白質與多肽藥物實驗室, 工作重點定位在以生物技術研發多肽蛋白質, 尚未將化學合成工作列入計劃。國內科研機構及大學, 均較少涉及多肽蛋白質化學合成領域的研發工作。國內高校尚無多肽蛋白質化學合成專業，在此領域開展研究的學者及研究生與國際發展趨勢相比, 數量極少。

5) 國內多肽蛋白質藥物領域研發現狀

國內不少研究機構與企業都在利用生物技術研發具生物活性的多肽蛋白質，某些企業采用生物方法成功研發過一些多肽蛋白質藥物并轉讓給大型藥物生產企業,但研發力量分散，尚未形成強有力的技術優勢及研發特色,且開展的工作及研發的產品缺乏連續性。

尚無專門的研究機構或企業采用化學合成方法研發生物活性多肽蛋白質，相關部門，機構及企業對此領域的重要性認識有限，投入極少。

6) 中國開展多肽蛋白質類藥物研發的條件與優勢

中國是人口大國，對種類多，療效好的多肽蛋白質藥物的需求具有穩定而可觀的市場需求。中國已有一些效益良好，規模較大的醫藥生產企業，有實力也有條件在新興領域有所作為。若及時涉足多肽蛋白質化學合成領域，可增加特色產品，提高競爭力，增強發展后勁。

中國的不少醫藥科研機構及高校擁有先進的分析測試儀器，在藥理研究，藥物篩選，藥效評價，生物技術,天然產物以及海洋生物研究等方面均有較好基礎，已具備推動多肽蛋白質藥物研發的重要條件。

中國是糧食生產大省，各種農副產品資源豐富；中國的化工產業基礎扎實。多肽蛋白質藥物產業的發展也將有效促進及帶動以上述資源為基礎的相關產業，包括氨基酸及其衍生物，化工試劑及溶劑產業的發展。

7) 中國開展多肽蛋白質及相關產業研發的機遇

中國在多肽蛋白質研發領域總體上仍在較低水平上徘徊，知名企業，客戶信賴的品牌尚未形成，這為相關機構及企業一開始即從較高層次介入，有計劃，有針對性地研發產品，創立品牌提供了難得的機遇。

中國具備以各種農副產品為原料，研發生產各種氨基酸的雄厚實力, 所生產的氨基酸，保護氨基酸及其衍生物已占有較大的國際市場份額。但仍以普通產品為主，質量，服務等方面常難以令客戶滿意。若輔以高新技術制備質量可靠，附加值更高的新型氨基酸衍生物推向國際市場，將可創立品牌，并在國際市場上站穩腳跟。

隨著多肽蛋白質化學合成產業的發展，中國的化工企業，亦可介入相關產業的研發，在特殊化學試劑及溶劑等領域有所作為并參與國際競爭, 有效提升企業產品的科技含量及經濟效益。

5. 多肽蛋白質藥物及相關產業發展策略

1) 高起點切入, 針對性研發

充分利用各種高新技術特別是有機合成技術及新型高效試劑，針對性開展在中國具有較大市場需求的多肽蛋白質類藥物研發，如治療癌癥, 高血壓, 肝炎, 糖尿病, 骨質疏松, 艾滋等疾病的新型藥物。

2) 現有藥物修飾改造與創新研發相結合  

對市場前景看好，療效顯著的多肽蛋白質藥物進行修飾改造或改進制備方法以提高質量，收率及效益，是研發此類藥物的有效途徑。同時也要對創新藥物的研發給予足夠重視，以保持企業的創新能力。

3) 針對天然產物及海洋生物中的活性多肽開展研究

充分利用中國在天然產物及海洋生物研究領域打下的良好基礎，結合有效的化學合成技術，針對天然產物及海洋生物中活性多肽開展研究，是研發創新多肽藥物的重要途徑。

4) 短長并重, 形成企業特色, 提高競爭實力

短期效益與長期持速發展并重。企業在決策產品研發時，必須注重效益。但策略上應短期，眼前效益與長期持速發展并重，以保證新型產品不斷推出，研發后勁持續增強。同時形成企業特色，提高競爭實力。

5) 質量，種類，品牌，技術，效益并進

除多肽蛋白質類藥物制劑外，多肽蛋白質類原料藥具有極大的市場前景。研發高效化學合成方法制備各種質量可靠的原料藥，可創建企業品牌，獲取專有技術，取得可觀效益。

6) 相關產業及多元產品研發同步開展

新型氨基酸衍生物 (圖一, 圖二)，高效偶聯試劑, 多肽蛋白質化學合成中所涉及的輔助試劑及溶劑，都具有可觀的附加值及不斷增長的市場需求，研發這些相關產品既可為多肽蛋白質藥物的發展打下基礎，也可帶動相關產業同步發展。

普通氨基酸	價格(英鎊)	Fmoc-氨基酸	價格(英鎊)	Fmoc-氨基酸-OPfp	價格(英鎊)
H-Ala-OH	100g/23	Fmoc-Ala-OH	100g/56	Fmoc-Ala-OPfp	5g/46
H-Gly-OH	100g/8	Fmoc-Gly-OH	100g/56	Fmoc-Gly-OPfp	5g/52
H-Leu-OH	100g/23	Fmoc-Leu-OH	100g/56	Fmoc-Leu-OPfp	5g/52
H-Met-OH	100g/23	Fmoc-Met-OH	100g/56	Fmoc-Met-OPfp	5g/52
H-Phe-OH	100g/23	Fmoc-Phe-OH	100g/56	Fmoc-Phe-OPfp	5g/52
H-Pro-OH	100g/23	Fmoc-Pro-OH	100g/56	Fmoc-Pro-OPfp	5g/52
H-Val-OH	100g/23	Fmoc-Val-OH	100g/56	Fmoc-Val-OPfp	5g/52

圖二.用普通氨基酸制備高附加值產品

6. 結論與期望

眾多生命科學及高新技術發展所取得的重要成果推動著多肽蛋白質研發領域快速發展；全球對高效藥物的迫切需求確立了多肽蛋白質藥物研發的廣闊市場。化學合成是研發多肽蛋白質類藥物重要而有效的手段，其發展亦將帶動相關產業同步發展。中國擁有開展多肽蛋白質化學合成的有利條件及潛在優勢；國內發展現狀為相關機構及企業在高起點介入多肽蛋白質類藥物研發領域提供了難得的機遇。

愿與有意創業的相關企業及機構攜手合作，在多肽蛋白質化學合成及相關產業的研發領域有所作為,為推動中國的經濟在創新多肽蛋白質藥物研發領域的高水平發展作出貢獻。 

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